Первый pan-RAS-ингибитор блокирует активную форму белка независимо от варианта мутации. В исследовании I-II фазы при распространенном НМРЛ с мутацией RAS после первичного лечения объективный ответ рос с дозой: 31, 34 и 37 процентов; нежелательные явления 3 степени и выше — у 54 процентов пациентов.
В New England Journal of Medicine опубликованы результаты исследования I–II фазы дараксонрасиба — первого pan-RAS-ингибитора, дошедшего до крупной клинической серии при НМРЛ. Мы разбираем механизм, дизайн и место препарата среди ингибиторов RAS.
Мутации RAS в совокупности — самый частый онкогенный драйвер НМРЛ: они выявляются примерно у 30% пациентов. Однако вся зарегистрированная таргетная терапия этой группы ограничена одним вариантом — KRAS G12C, на который приходится лишь часть RAS-мутантных опухолей. Для пациентов с KRAS G12D, G12V, G13-вариантами и мутациями NRAS и HRAS таргетных опций не существовало: после прогрессирования на химиоиммунотерапии выбор ограничен доцетакселом.
Ковалентные ингибиторы KRAS G12C — соторасиб и адаграсиб — связывают неактивную, ГДФ-связанную форму белка и работают только против одной мутации. Дараксонрасиб (RMC-6236) устроен иначе: это RAS(ON)-мультиселективный три-комплексный ингибитор, который блокирует активную, ГТФ-связанную форму RAS независимо от конкретного варианта мутации, действуя и на дикий тип белка. Отсюда и обозначение класса — pan-RAS-ингибитор, и его главный компромисс: широта действия против потенциальной токсичности, связанной с подавлением нормального RAS-сигнального пути.
Многоцентровое исследование I–II фазы с эскалацией и расширением дозы: распространенный НМРЛ с мутацией RAS после первичного лечения, дараксонрасиб внутрь один раз в день в дозах от 10 до 400 мг, цикл 21 день. Включали пациентов с разными вариантами мутаций RAS, а не одну молекулярную подгруппу, как в исследованиях ковалентных ингибиторов G12C. Первичная конечная точка — безопасность; вторичные — частота объективного ответа и его длительность по критериям RECIST 1.1.
На срезе данных 21 июля 2025 года оценены 136 пациентов, получавших дозы до 300 мг включительно. Нежелательные явления любой степени зарегистрированы у 99% пациентов; сыпь, диарея, тошнота, рвота и мукозит или стоматит встречались с частотой 30% и выше каждое. Нежелательные явления 3 степени и выше зарегистрированы у 54% пациентов: пневмония у 10%, диарея у 9%, сыпь у 8%, анемия у 5%. Четыре нежелательных явления закончились смертью пациента. Профиль знаком по другим препаратам, действующим на путь RAS-MAPK, и требует сопроводительной терапии с первого цикла.
Частота объективного ответа росла с дозой: 31% при дозах до 120 мг включительно, 34% при 160–220 мг и 37% при 300 мг. Частоты ответа по отдельным вариантам мутаций, длительности ответа, выживаемости без прогрессирования и рекомендованной дозы для III фазы в абстракте нет. Исследование RMC-6236-001 (NCT05379985) выполнено при поддержке Revolution Medicines.
Если исследование III фазы подтвердит эти результаты, таргетная терапия станет доступна втрое большей популяции пациентов с RAS-мутантным НМРЛ, чем сегодня, — включая тех, для кого таргетных опций не было вовсе. При раке поджелудочной железы класс уже дошел до практики: дараксонрасиб одобрен в США по этому показанию, и данные при НМРЛ получены в той же программе разработки.
В России дараксонрасиб не зарегистрирован. Из ингибиторов KRAS G12C в государственном реестре лекарственных средств присутствует только соторасиб — одно действующее регистрационное удостоверение; адаграсиб не зарегистрирован. Срез реестра по драйверным альтерациям мы публиковали 2 сентября.
Источник: N Engl J Med, сентябрь 2026. doi.org/10.1056/NEJMoa2504059. Сопутствующая новость: Cancer Discovery, doi.org/10.1158/2159-8290.CD-NW2026-0085.